2018年1月24日,清华大学生命科学学院李蓬研究组在《Journal of Cell Biology》杂志在线发表了题为“Rab18 promotes lipid droplet (LD) growth by tethering the ER to LDs through SNARE and NRZ interactions”的研究论文,报道了Rab18及其相互作用蛋白NRZ/SNARE介导脂滴-内质网接触位点形成,进而促进脂滴的成熟与生长的过程,发现了Rab18和其GEF以及效应因子共同调节脂滴生长与成熟的机制。


脂代谢功能紊乱能够引起多种代谢类疾病,严重危害人类健康。脂滴(Lipid Droplet)作为一种细胞内高度动态的细胞器,参与到脂代谢调控的核心过程,其结构由磷脂单分子层包裹中性脂核心构成。在细胞内,中性脂主要在内质网中合成。这些中性脂需要从内质网转移至脂滴内进行储存。然而到目前为止这一过程的详细分子机制仍然不甚清楚。


李蓬研究组发现Rab 小GTPase家族成员Rab18及其相互作用蛋白NRZ/SNARE能够介导脂滴-内质网接触位点形成,促进中性脂由内质网进入脂滴,进而调节脂滴的成熟与生长。在缺失Rab18的情况下,细胞中成熟脂滴数量显著减少,储存中性脂的能力下降,并伴随内质网应激(ER stress)的发生。与此同时,细胞中少数脂滴的增长速度却明显增加,最终导致“超大脂滴”的形成。研究从机制上发现,Rab18缺失并不影响新生脂滴的形成,而是抑制了新生脂滴的成熟与进一步生长。进一步研究显示,这是由于Rab18缺失抑制了甘油三酯从内质网向脂滴的转运导致的。Rab18通过直接相互作用,招募其效应因子NRZ复合体(NAG/RINT1/ZW10)到脂滴表面。NRZ复合体通过与内质网SNARE复合体成员Stx18/Use1/BNIP1相互作用介导内质网与脂滴的接触,从而促进甘油三酯从内质网向脂滴的运输。此外,研究还发现Rab3GAP1/2复合体作为Rab18的GEF促进激活Rab18并调控其脂滴定位以控制脂滴生长。


清华大学生命科学学院李蓬教授为本文通讯作者。清华大学生命学院已毕业博士生徐迪进(现为美国耶鲁大学博士后),清华大学生命学院三年级直博生李域琪,清华大学生命学院已毕业博士生吴丽贞(现为美国耶鲁大学博士后)为本文共同第一作者。本工作获得了科技部重点研发专项、国家自然科学基金、膜生物学国家重点实验室以及生命科学联合中心的经费支持。

Rab18-NRZ-SNARE复合体调控脂滴内质网接触位点形成进而促进脂滴生长的机制示意图


论文链接:http://jcb.rupress.org/content/early/2018/01/24/jcb.201704184