2018年4月12日,清华大学免疫学研究所董晨课题组在《Nature Communications》在线发表题为“Epigenetic activation during T helper 17 cell differentiation is mediated by Tripartite motif containing 28” 的研究论文。该论文揭示了TRIM28在Th17细胞发育过程中的重要作用,阐释了Th17细胞的表观调控机制,从而为Th17细胞相关的免疫疾病治疗提供了新思路。

        

TRIM28调控Th17细胞发育过程中的分子及表观调节机制


Th17细胞被包括董晨课题组等发现并与多种自身性免疫疾病有密切相关。辅助性T细胞的发育受到环境因素和转录因子的精密调控。此外,一系列基因组水平的研究也发现表观遗传的相关机制在T细胞的分化中起到关键作用。目前,尽管有一系列的转录因子如RORγt、STAT3被发现与Th17细胞的发育密切相关,但这些转录因子是如何整合外界的环境刺激,激活Th17细胞基因组的表观活化并不清楚。


TRIM28是转录因子中介子家族(Transcription intermediary factor 1)的一员,它们的C端含有能够识别组蛋白的PHD-Brom结构域,而TRIM28能够通过招募组蛋白的甲基转移酶、去乙酰化酶以及异染色质蛋白等发挥共抑制子的作用。在本研究中,董晨课题组发现 TRIM28缺失的T细胞几乎不能分化成Th17细胞。通过进一步的体内、体外实验,以及在Th17细胞中特异性敲除TRIM28后发现,TRIM28能够内源性地促进Th17细胞的分化,敲除该蛋白后T细胞的 IL-17表达下降、小鼠的自身性免疫疾病减轻。


此外,董晨课题组通过近一步在基因组水平的研究发现,TRIM28并不影响Th17细胞关键转录因子的表达,而是调节靶基因的组蛋白修饰、超级增强子形成以及染色质折叠。有趣的是,TRIM28在初始T细胞中就高表达,它在Il17/Il17f位点的结合特异地受到IL-6/STAT3信号的调控,从而引起靶基因的表观活化、RORγt的招募和功能发挥。该研究提出了外界的细胞因子信号影响Th17细胞表观活化的新机制,同时近一步阐释了STAT3和RORγt的层级关系,并且为TRIM28也能作为共活化分子提供了证据。


董晨教授为该研究的通讯作者,清华大学医学院博士生江雨是该文的第一作者,其他合作者来自清华大学,康奈尔医学院以及MD Anderson癌症中心。该研究受到国家自然科学基金和科技部精准医学重点研发项目等的共同资助。




论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03852-2