2020年1月16日,清华大学医学院胡小玉课题组在《Journal of Experimental Medicine》杂志在线发表了题为“The colonic macrophage transcription factor RBP-J orchestrates intestinal immunity against bacterial pathogens”的研究论文。该文章揭示了肠道巨噬细胞的转录因子RBP-J在肠道病原菌入侵的动态过程中发挥的作用,阐述了RBP-J调控肠道巨噬细胞功能的分子机制。

 

肠道黏膜免疫系统对于维持肠道微环境的稳态平衡具有非常重要的作用,其中广泛分布于肠道固有层的巨噬细胞不仅要对无害抗原维持高度的免疫耐受,还要对外来病原菌的感染发挥免疫防御反应。而作为一群主要来源于外周血单核细胞的组织特异性巨噬细胞,影响其分化或功能的关键调控因子仍需要研究。Notch信号通路可以通过调控肠道上皮细胞的分化从而维持肠道微环境的平衡,而且对于巨噬细胞的活化以及极化都发挥重要作用,但是其在组织特异性巨噬细胞中的功能鲜为人知。于是,课题组研究人员选取Notch信号通路中的关键转录因子RBP-J作为研究靶点,研究其在肠道巨噬细胞中的功能。

 在研究初期,课题组研究人员发现在髓系细胞中特异性敲除RBP-J并没有影响肠道巨噬细胞的比例和数量,同时肠道组织结构和肠道微环境也没有因此发生改变,也就是说在生理状态下,RBP-J缺失并不会影响肠道巨噬细胞的分化和迁移。之后,研究人员尝试探索RBP-J是否会对肠道巨噬细胞的功能发挥作用,在利用了一系列的小鼠肠炎模型之后,研究人员发现在柠檬酸杆菌感染引起的肠炎中,RBP-J缺失的小鼠清除病原菌的能力在感染12天后明显下降,而进一步动物水平、细胞水平以及分子水平上的探究证明肠道巨噬细胞中的RBP-J通过miR-17~92—C/EBPβ信号通路间接的促进细胞因子IL-6的分泌,从而激活肠道固有层的Th17细胞的活化,而Th17细胞分泌的IL-17A进一步招募中性粒细胞,从而辅助清除病原菌的入侵。此外,实验证明虽然RBP-J特异性敲除的小鼠清除病原菌的能力明显推迟,但是其在感染20天后仍可以完全将病原菌清除而恢复正常,研究人员对于在感染后期基因敲除小鼠体内起到补偿作用的免疫应答很感兴趣,深入研究证明RBP-J敲除小鼠因受损的先天免疫以及获得性免疫过程导致体内残存高剂量的病原菌,病原菌进一步诱导巨噬细胞迁移到结肠组织,同时分泌大量的IL-1β,从而激活下游的ILC3分泌IL-22,诱导上皮细胞产生抗菌肽最终帮助有效清除病原菌。该研究证明了肠道固有层巨噬细胞分泌的IL-6对于局部Th17细胞的活化具有不可替代的作用,同时也提出了肠道ILC3在病原菌感染后期可以发挥很重要的功能。

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胡小玉课题组长期以来一直致力于研究Notch信号通路在调控天然免疫反应中的作用,这一工作是该课题组在此前一系列研究工作(Hu et al, Immunity 2008; Xu et al, Nat Immunol. 2012; Shang et al, Nat Immunol. 2016; Zhang et al, Protein & Cell2019;Ning et al, JEM 2019)基础上的又一项发现,揭示了Notch信号通路的关键转录因子RBP-J在体内组织特异性巨噬细胞中发挥的作用。

 清华大学医学院胡小玉教授为本文的通讯作者,PTN项目2014级博士研究生康兰为该论文的第一作者。此外,来自胡小玉课题组的博士后张翔、博士研究生吉亮亮、寇甜甜均对本研究做出了重要贡献。本研究同时还得到了清华大学医学院吴励实验室、郭晓欢实验室,都柏林圣三一大学的Sinead M. Smith博士,美国特种外科医院的赵宝红博士以及英国伦敦大学学院的Ines Pineda-Torra教授的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金委(杰青与创新团队项目)、科技部、清华大学-北京大学生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所以及U.K. Royal Society的资助。

 ◎论文链接:https://rupress.org/jem/article/217/4/e20190762/133608