能不能只变壮、不长胖,这可能是很多人都关心的问题。从细胞生物学的角度,这是蛋白质与脂合成的平衡如何控制的问题,也就是合成代谢的偏置性问题。


2020年2月11日,清华大学生命学院傅肃能实验室在Cell Reports杂志发表文章Hepatic Dnajb9 Drives Anabolic Biasing to Reduce Steatosis and Obesity表明合成代谢的偏置性是存在的,肥胖条件下的选择性胰岛素抵抗即为合成代谢向脂合成偏离的体现。相反地,选择性地增加蛋白质的合成则能够降低模式小鼠的食欲,改善肥胖、脂肪肝和糖尿病等。该研究进一步发现,控制合成代谢偏置性的是一个小小的,具有双拓扑构象的分子伴侣蛋白辅助分子DNAJB9。

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以往的研究阐明,分子伴侣是细胞中帮助蛋白质折叠和降解,维持细胞内蛋白质稳态的重要的蛋白质机器,而肥胖和衰老动物模型和人群中普遍存在分子伴侣蛋白功能不足和蛋白质稳态失调的现象【1,2】。在本论文中,研究者发现DNAJB9具有营养应答能力和双拓扑结构等特质,并且在肥胖小鼠肝脏中呈显著下调。因此,研究者建立了一系列细胞和小鼠水平的DNAJB9敲除、敲低、过表达系统以评估DNAJB9在细胞和生理水平的功能。研究者惊讶地发现,DNAJB9缺陷的小鼠表现出胰岛素敏感性下降、食欲增加、脂肪肝等类似于肥胖小鼠的表型,且对高脂诱导的肥胖更加易感。相反地,DNAJB9的过表达则能显著增加胰岛素敏感性,降低食欲,减少体脂,改善脂肪肝。

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图1 Dnajb9缺失导致蛋白质合成降低(A)、耗氧量降低(ATP合成降低,B)、肝脏脂肪积累增加(C)

进一步的细胞和组织水平的研究发现,DNAJB9能够有效促进蛋白质和ATP的合成而抑制脂肪的生成(图1)。DNAJB9的这种对蛋白质和脂合成的反向调控是通过它的两个不同的底物实现的:一方面,内质网腔内的DNAJB9能够促进细胞内最重要的脂肪酸合成转录调控因子-SREBP1c的降解;另一方面,内质网膜上的DNAJB9能够有效帮助mTORC2蛋白质复合体的组装(图2)。虽然mTORC2对于细胞内的能量、蛋白质、脂合成都具有促进作用,但DNAJB9通过对SREBP1c的选择性降解实现了合成代谢偏置性的调控。

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偏置性在细胞信号转导领域是普遍存在的,也是发育和免疫调控过程中普遍运用的一种机制。虽然本项研究解决了合成代谢的偏置性存在与否及实现机制的问题,但蛋白质合成如何调控食欲、进化意义、临床应用等方面诸多问题还有待后续工作阐明。

傅肃能实验室的博士生孙芳芳为本文的第一作者。该实验室的廖一烈曲星凡等同学,以及中国医学科学院药物研究所李平平课题组也为本项研究做出了重要的贡献。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.043

本文转自 https://mp.weixin.qq.com/s/HIWIBTwCXaYftxRYl93l3w