2018年10月15日,清华大学免疫学研究所石彦课题组在《Nature Communications》在线发表题为“A phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate redistribution-based sensing mechanism initiates a phagocytosis programing”的研究论文,报道了细胞膜PIP2分子和骨架相关蛋白Moesin在非生物性固体颗粒的吞噬作用中的作用和相关机制,并初步探索了这一保守的信号系统在系统演化方面的地位和意义。

        依赖受体-配体相互作用触发的吞噬作用,是一种在高等生物免疫系统中才出现的生物学现象;而对于表面并不含有生物性配体的固体颗粒,则是早期真核生物(20亿年前)就具有的一种古老功能,远在吞噬受体出现之前就已经存在。针对这些固体颗粒引起的吞噬作用,课题组早期研究结果显示,固体与细胞膜的接触能够触发细胞膜中胆固醇等脂质分子的重新排列而诱导吞噬。这一类型的吞噬作用也同样依赖Src家族、Syk和PI3K等细胞内信号通路,与Fc受体依赖的吞噬作用十分相似。这就产生了一个微妙的问题:这些进化学上晚期出现的分子信号怎么会被远古的吞噬机制利用的呢?换而言之,细胞膜上脂质分子重排引发下游信号通路激活的详细机制尚不清楚。

        该项研究的基本逻辑如下,因为Syk上膜是上述两类不同吞噬功能的共同要求,那么细胞膜在外界固态颗粒作用下的脂质重组应该需要通过一个类似ITAM这样的结构基序来产生下游影响。课题组在小鼠基因组中找到了1086个含有ITAM序列的蛋白质分子,通过对比,筛选,敲除等方法,最终发现一种含有ITAM序列的、保守的细胞骨架相关蛋白Moesin 对脂质重组的吞噬功能非常重要。进一步的机制研究结果分别显示:当一个非生物性固体颗粒接触到细胞膜表面时,能够导致膜内侧的PIP2分子在接触面附近发生积聚,而PIP2分子的这一响应是自发的。即使在无生命现象的囊泡中,PIP2的这种聚集也会发生。膜上PIP2的聚集又进一步募集了Moesin蛋白, Moesin蛋白的FERM结构域中所含的ITAM序列能够招募Syk,并激活其下游信号。




        图1. 受体介导和 PIP2-Moesin 介导的吞噬信号通路模式图

        以ITAM为代表的immune tyrosine信号只在免疫细胞中存在,这种特殊性一直没有引起关注,然而它似乎在暗示免疫功能的一个共同起源。 为了探究PIP2-Moesin信号通路可能的演化起源,该研究利用模式生物基因组序列,针对PIP2-Moesin通路和Fc受体通路的几种关键信号蛋白进行了系统发生学分析。结果提示,这种基于PIP2和Moesin蛋白的信号传递通路的出现,远早于现代免疫系统中的Fc受体家族;它们可能在Fc受体出现之前,就已经与Syk等下游信号形成协同关系,共同介导原始的吞噬作用。例如,Syk/Zap70和moesin信号可以追溯到8亿年前,PI3K的前身可以回溯约13亿年。作者因此提出一个假设:我们现代意义中的可以利用immune tyrosine的免疫受体的出现,比如FcR,需要两个前提,一个是RAG转座子入侵(Rag transposon invasion),另一个是两次全基因组复制(Whole genome duplication, or polyploidy)。我们的FcR因此在9千万年前出现,和获得性免疫一起进入了目前的高速演化状态。而这两个前提事件的发生都要晚于moesin和Syk等分子。这基本说明,我们现在观察到的immune tyrosine信号并不是免疫受体自己带来的,而是获得性免疫系统劫持了远古的以膜感应为基础的吞噬功能。因为Rag的editing功能,MHC的选择压力等原因,这个新系统得以在几千万年内进化地炫然夺目,并成为我们研究的重点。而我们一直依赖的脂肪重组诱发的吞噬功能也一直还在被现代的吞噬细胞所传承。在固体颗粒感应,调理作用缺乏的情况下继续执行最古老的cellular immunity。该研究对我们认知免疫激活,免疫受体和细胞形态,磷脂代谢分布和信号起源关系等都具有启发和借鉴意义。


        图2. 基于PIP2与基于现代免疫受体的主要信号蛋白的起源顺序

        石彦教授和夏铁副研究员为该项研究的共同通讯作者。清华大学生命科学院已毕业PTN项目博士生穆丽冰和加拿大卡尔加里大学已毕业博士生涂中原为本文的共同第一作者,北京大学基因组多样性与演化实验室苗林博士为该课题做出重要贡献。研究的开展同时还得到了清华大学生命科学院杜亚楠课题组以及中国科学院过程工程研究所马光辉课题组的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、清华大学免疫学研究所及清华大学-北京大学生命科学联合中心的经费资助。

视频信息:固体颗粒吞噬新机制和基础免疫信号的可能起源

    
        原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-06744-7