2019年2月14日,清华大学药学院陈立功课题组与北京协和医学院张宏冰课题组合作在《细胞死亡与分化》(Cell Death and Differentiation)在线发表了最新研究成果《mTOR依赖性上调xCT阻止黑色素合成和促进肿瘤发生》 (mTOR-dependent upregulation of xCT blocks melanin synthesis and promotes tumorigenesis)。该论文揭示了胱氨酸转运蛋白SLC7A11(xCT)在TSC1和/或TSC2基因缺陷导致的皮肤色素脱失以及良性肿瘤发生中的关键作用。

结节性硬化综合症(TSC)是一种常染色体显性遗传神经皮肤综合征,以包括大脑、皮肤、肾脏等多器官在内的系统性错构瘤为特征。由于色素脱失,白化斑通常是TSC患者出生时唯一可见的体征。该病主要因TSC1/TSC2基因缺陷导致mTOR信号通路激活所致,但是其造成皮肤色素脱失以及良性肿瘤发生的机制仍未得到良好阐释。

图一、Tsc1缺失导致小鼠黑色素合成障碍和促进细胞增殖
 
本论文通过研究发现,在TSC2-/-细胞和人的肾脏组织以及Tsc1-/-小鼠组织中, xCT表达均显著升高。xCT是胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白,胱氨酸被xCT转运至细胞后迅速转化为半胱氨酸,半胱氨酸可进入脱黑色素、谷胱甘肽以及蛋白质的生物合成途径,促进脱黑色素的产生及肿瘤发生,因此,xCT在TSC1和/或TSC2基因缺陷导致的皮肤色素脱失以及良性肿瘤的发生中扮演着重要的角色。

研究组发现,在Tsc1-/-小鼠的皮肤组织中,mTOR介导的OCT1信号级联反应可使xCT转录增强,xCT的表达增加可以降低真黑色素的合成并增加脱黑色素的合成,从而改变真黑色素与脱黑色素的比例,导致皮肤色素脱失。使用mTOR抑制剂雷帕霉素或xCT抑制剂柳氮磺吡啶(SASP)治疗Tsc1-/-小鼠,小鼠皮肤中真黑色素合成增加、脱黑色素合成减少,这在一定程度上缓解了TSC小鼠皮肤中真黑色素与脱黑色素比例失衡的状况。

为了探究在TSC1/2或PTEN缺失导致的肿瘤形成中mTOR上调xCT的作用,研究组在ELT3和Pten-/- MEF细胞中敲低xCT,发现xCT敲低显著降低了上述细胞的体外增殖能力,裸鼠成瘤实验结果显示,xCT敲低后裸鼠皮下成瘤显著减缓,小鼠存活率显著增加。为了验证靶向xCT对细胞增殖和肿瘤发生的治疗作用,研究组对WT MEF和Tsc-/- MEF成瘤裸鼠进行SASP治疗,结果显示Tsc-/- MEF成瘤裸鼠对SASP更敏感。同时,给予上述成瘤裸鼠雷帕霉素治疗,结果与SASP类似,如若雷帕霉素与SASP联合治疗,则能起到联合抑制效果。该研究对治疗由于mTOR激活导致的黑色素合成障碍和肿瘤发生提供了新思路,提示xCT可作为治疗结节性硬化综合症和其他mTOR异常的相关疾病的新靶点。该研究是陈立功课题组继2017年在《肝脏学》(Hepatology)上阐述谷氨酰胺转运蛋白在肝细胞癌中调节mTOR活性后的又一重要发现。为开发针对调节mTOR活性的相关氨基酸转运蛋白抑制剂提供了更多的基础研究证据。


图二、该项研究的作用机制

《细胞死亡与分化》为自然旗下JCR分区一区杂志。清华大学药学院陈立功研究员和北京协和医学院张宏冰教授为本论文共同通讯作者。陈立功课题组原博士后兰洲、2016级博士生程丽丽、2015级博士生刘烨、2015级硕士生孙焜为论文共同作者,该研究得到国家重点研发计划、国家重大新药创制以及国家自然科学基金等项目资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41418-019-0274-0.epdf?author_access_token=bqu41Z8mdUcsFtx_XCUZHNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Pbuum6IGdHO0AH_gzz1tYK-21Qeo0WsnUHCiEsyerhpPp37T_uJpGaVYEoo83hIwFj7waQ1U5UU3MGKD8k6m81EPIOUtPJzi3kLR_Gls3xGw%3D%3D