随着经济的快速发展以及人们生活方式的改变,2型糖尿病成为严重影响人们健康和生活质量的重要疾病。血液中葡萄糖浓度的升高是2型糖尿病的典型特征。糖异生负责了正常人体空腹饥饿过夜后大约一半的葡萄糖生成,以及2型糖尿病(T2D)病人空腹后葡萄糖增量。此外,目前临床上针对糖尿病治疗的药物大多靶向糖异生的调节。

肝脏是糖异生的主要器官。在体内,肝脏糖异生受到体内多重激素水平的调控,如胰岛素和胰高血糖素等。白脂素(Asprosin)是机体在饥饿时白色脂肪组织分泌的一种激素,可以通过结合未知的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)促进肝脏糖异生【1】。

2019年6月20日,王一国教授课题组在Cell Metabolism杂志上发表了最新研究成果OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin。该研究首次揭示了嗅觉受体OLFR734作为白脂素的受体促进肝脏糖异生。

在该项研究中,研究人员通过GPCR siRNA文库筛选发现嗅觉受体OR4M1的敲低抑制了糖异生基因表达,Olfr734(人源OR4M1的同源基因)敲除小鼠表现出糖异生能力下降以及胰岛素敏感性增强。通过用纯化的OLFR734在FBS(牛血清)中分离签订了其配体可能是Asprosin。该研究进一步通过体外结合试验证明了Asprosin是OLFR734的配体(Kd18nM)。同时他们通过小鼠水平的生理实验发现Asprosin通过OLFR734激活了下游cAMP-PKA通路,促进糖异生基因G6pc和Pck1的表达,进而升高血糖。给小鼠注射Asprosin抗体后能够阻断Asprosin/OLFR734对糖异生的促进作用,因而干扰Asprosin和OLFR734的相互作用或许可以作为糖尿病治疗的一个靶点。

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综上,该研究首次确定了嗅觉受体OLFR734作为Asprosin的受体在饥饿和肥胖情况下对维持机体葡萄糖稳态的关键作用,为糖尿病的治疗提供了一个潜在的药物靶点,同时拓展了嗅觉受体的非嗅觉功能。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.022

参考文献:

1. Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P.K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., et al. (2016). Asprosin, a fasting induced glucogenic protein hormone. Cell 165, 566–579.