生物个体在漫长的生命进程中,经常遭受各种内外因素的作用而引起DNA损伤。细胞为了维持基因组稳定性,进化出各种复杂而精确的DNA损伤应答(DNA damage response)机制来应对不同类型的DNA损伤。其中,DNA双链断裂是损伤最为严重和最具威胁性的一种类型,其损伤应答过程主要由ATM启动p53介导的细胞周期检验点激活、细胞周期停滞和损伤修复等过程。

TGF-β信号能抑制细胞周期,其信号通路的阻断与多种肿瘤发生有关。虽有研究指出DNA损伤应答过程与TGF-β信号通路之间存在一定的交叉对话,但是ATM介导的DNA损伤是否调控TGF-β信号通路以及是否参与细胞增殖抑制过程仍不清楚。

2019年7月16日,清华大学陈晔光课题组针对上述问题在Cell Reports杂志发表了题为DNA Damage Activates TGF-β Signaling viaATM-c-Cbl-mediated Stabilization of the Type II Receptor TβRII的研究成果,揭示了DNA损伤通过ATM-c-Cbl-TβRII信号轴促进TGF-β信号的分子机制,并阐述了其在肠上皮损伤修复过程中所介导的细胞增殖抑制作用。

他们利用细胞和小鼠肠道损伤修复模型探索了ATM介导的DNA损伤应答过程与TGF-β信号通路之间的关系及介导的相关生理功能。发现DNA损伤发生后,激活的ATM作为一种丝苏氨酸激酶能够磷酸化细胞质中c-Cbl的T640和S886位点,这两个位点的磷酸化可抑制c-Cbl的泛素化降解从而稳定其蛋白水平。而稳定的c-Cbl作为TGF-β信号通路II型受体TβRII的NEDD8 E3连接酶,能够促进TβRII的neddylation修饰并降低其泛素化从而稳定TβRII蛋白,从而促进TGF-β信号去抑制细胞增殖。利用Atm、c-Cbl和Tgfbr2基因敲除小鼠及肠类器官,进一步在体内和体外证实DNA损伤能够通过ATM-c-Cbl-TβRII信号轴来促进TGF-β信号通路并介导其在肠损伤修复过程中具有细胞增殖抑制作用,从而防止异常增生的发生发展。

陈晔光-Cell Reports-20190718

这个新发现的ATM-c-Cbl-TβRII通路与经典ATM-p53通路一起合作,双重保证细胞周期的停滞,让细胞有时间进行DNA损伤修复,保证基因组的稳定性。


原文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.045